李鼎锋 王磊 崔秋 范海涛 周举 张平
（解放军307医院骨科，北京，100039）
摘要 目的：探讨皮下埋植式动脉化疗联合咖啡因（CF）治疗恶性骨肿瘤的临床疗效及影像、病理改变。方法：对64例IIB期原发恶性骨肿瘤及13例骨转移癌患者，采用皮下埋植式动脉介入化疗系统，用顺铂（CDDP）100～120mg/m2 为主，联合CF1～1.5g/m2治疗。结果：骨痛RR 97%，骨病变影像改变RR71%，病理中重度以上化疗反应占86%，平均随访30个月，生存率85%。结论：本疗法对恶性骨肿瘤临床、影像、病理疗效良好；CF有明显增强CDDP抗肿瘤作用。
关键词 埋植式介入化疗, 恶性骨肿瘤, 咖啡因
Intra-arterial Chemotherapy by Subcutaneous Implantable Delivery System with Caffeine Treat the Malignant Bone Tumors
Li dingfeng Wanglei Cuiqiu et al (Department of Bone Tumor, Affiliated Hospital, Academy of Military Medical Sciences, Beijing City 100039)
Abstract Objective: To evaluate the clinical curative effect and the image and pathology change that Intra-arterial chemotherapy by subcutaneous implantable drug delivery system with caffeine in the treatment of the malignant bone tumor Methods: Sixty-four stage IIB malignant bone tumor cases and thirteen metastasis bone tumor cases were treated with cisplatin(100～120mg/m2) and caffeine(1～1.5g/m2/24hX3) infused by subcutaneous implantable intra-arterial drug delivery system. Results: Total effective rate(RR) of relieving pain was 97%; Bone pathological image changes(RR) was 71%, medium to severe chemotherapy reaction of pathology was 86% ,and equally follows-up survey to 30 months,the existence rate was 85% Conclusion: The clinical and the image and pathology change effect of this chemotherapy on malignant bone tumor is definite;CF can strengthen the effect of the CDDP resisted tumor.
Key Words Implantable intra-arterial chemotherapy Malignant bone tumor Caffeine
随着新辅助化疗在临床的逐步开展，恶性骨肿瘤患者的无病生存期有了明显改善，但由于恶性肿瘤抗药性的存在，仍有些患者
作者单位： 1.解放军307医院骨科，北京，100071；
作者简介：李鼎锋，男，主任医师。研究方向：骨肿瘤。
难逃厄运。为了提高患者的生存期，在化疗中提高肿瘤局部药物的浓度，同时采用抗肿瘤细胞修复的药物增加化疗效果，是可行的方法之一。我们在临床工作中应用皮下埋植式动脉化疗治疗骨恶性肿瘤，同时合并应用DNA修复阻碍剂-咖啡因，强化抗肿瘤药杀细胞作用，增加化疗效果。现报告如下：
1 资料与方法
1.1 对象 1998年1月～2003年4月 骨恶性肿瘤化疗3次以上共77例。男性53例，女性24例，年龄8～80岁，平均年龄31岁。
其中骨肉瘤55例（8例为外院常规化疗后复发，3例为动脉介入化疗后复发），骨的原发性神经外胚瘤2例，恶性纤维组织细胞瘤3例骨巨细胞瘤4例，骨转移癌13例（肺癌4例、乳腺癌3例、肝癌2例、原发灶不明4例）。其中股骨上段10例，股骨下段31例，胫骨上段10例，胫骨下段1例，腓骨上段5例，肱骨上段4例，脊柱骨盆16例。可随访60例，随访时间4个月～4年6个月，平均30月。
1.2 方法 经临床及影像学诊断后，积极完善术前准备，行埋置化疗装置，活检术[1，2]。可选用患侧或健侧股动脉，上肢选用患侧肱动脉，做小切口后顺行或逆行把导管插入肿瘤组织供血近端，在皮下置入埋植式动脉化疗装置后，在肿瘤表面做一切口，进行切开活检。
1.3 用药方案 置导管，埋化疗泵当天，经化疗泵动脉给顺铂（CDDP）100～120mg/m2 ,长春新碱（VCR）1～2mg，静脉常规水化、利尿、止吐、保肝。输完顺铂2h后用5%葡萄糖或生理盐水1000ml+安纳加(咖啡因 CF)1～1.5g/m2/24h，，经化疗泵维持72h，部分病例辅用阿霉素（ADM）或吡喃阿霉素。
1.4 观察指标及评价 骨痛程度分级、止痛疗效、骨病变影像学疗效分级均按WHO分级标准[1]。
2. 结果
2.1 临床疗效 患者经3次以上化疗，其中手术40例（局部切除或刮除11例，灭活再植14例，人工关节11例，截肢4例），术后肿瘤局部复发4例（占手术患者的10%），非手术患者37例。肺转移7例（占可随访的12%）；死亡9例（占可随访的15%）。本组有1例胸3、4恶性纤维组织细胞瘤患者外院术后完全性截瘫，经埋植式动脉化疗后截瘫恢复，行走自如。
2.2 止痛效果 本组患者化疗前，中度疼痛44例（占57%），重度疼痛33例（占43%）。经1～3次化疗后，疼痛缓解明显，其中CR 60例（77%），PR 15例（20%），（NC）2例（3%），总有效率RR为（75例）97%。止痛的持续时间与就诊时间、肿块大小、恶性程度及化疗次数有关。
2.3 骨病变情况 本组患者经过3次以上化疗后，影像学X线、CT表现、肿瘤与周围组织影像清晰，软组织肿块缩小，骨瘤减少，钙化修复增多。骨膜反应范围减小，呈修复趋势，肿瘤区边缘清楚。本组77例影像学改变情况为：骨病变CR 4例（5%），PR 51例（66%），NC 22例（29%），RR 59例（71%）。
2.4 病理 40例手术患者均有完整的化疗前活检及化疗后手术切除的病理资料，其中轻度化疗反应6例，中度化疗反应17例（43%），重度化疗反应17例（43%），中重度以上化疗反应占86%。肿瘤组织显示不同程度的变性、坏死、纤维化、玻璃样变，难以见到典型的肿瘤细胞，坏死明显。
77例中40例在化疗3疗程后行手术治疗，余患者中合并放疗5例，超声聚焦刀治疗4例，未做手术单纯化疗16例，放弃治疗12例。手术组患者术后继续化疗。
3 讨论
为了提高骨恶性肿瘤患者的保肢生存期，改善患者的生存质量，很多学者做了大量提高化疗的敏感性的基础与临床研究。为外科手术创造条件，提高了保肢率，有效防止复发。20世纪70年代以来，肢体骨肉瘤的动脉灌注或动脉导管化疗已得到国际认定。化疗药物的浓度与其疗效在一定范围内是有明显量效关系比的，化疗药物浓度每提高1倍，其疗效可提高约10倍[2,3]。
采用的皮下埋植式动脉化疗较以前的化疗方法的优势在于：1）肿瘤局部药物浓度显著提高，大剂量化疗可形成局部超高浓度，可通过物理扩散作用直接进入肿瘤细胞内达到有效浓度；2）采用动脉给药，避免了静脉给药时药物经肝脏的降解去活性化作用，高浓度的化疗药直接以分子原形对肿瘤细胞发挥作用；3）局部动脉化疗，毒副作用低于同等剂量全身给药，可缩短疗程间隔时间；4）皮下埋植式动脉化疗持续给药，有利于保持肿瘤供血区域有效药物高浓度时限；5）皮下埋植式动脉化疗装置可建立永久性局部动脉灌注化疗通道，可术前、术后多次介入化疗，简便易行，减轻患者痛苦，节省费用。总之我们所强调的是肿瘤局部药物的持续超高浓度，化疗药物在经过肿瘤区域后还是要经体循环作用于全身。
CF具有强化抗肿瘤药杀细胞作用。顺铂、阿霉素为基因毒性抗癌剂，能使肿瘤细胞增殖周期阻断在G2/M转换点上[4]，该点设有细胞周期控制点，负责监督细胞修复损伤的DNA。通过延长G2期，DNA修复完毕后细胞继续进入M期从而维持细胞活性。CF能破坏控制点对细胞周期的反馈调控，消除受损DNA修复所必需的G2延长期，从而抑制DNA修复，使肿瘤细胞带着损伤的DNA提前进入增殖周期，不适应DNA的修复，分裂后核内碎片形成，结果导致肿瘤细胞凋亡。体外试验表明，CF可增加CDDP等抗肿瘤药物作用10～300倍，通过干预肿瘤细胞的周期调控而导致肿瘤细胞凋亡[5]。Tsuchiya[6]报道1例右股骨远侧恶性纤维组织瘤患者行化疗和广泛切除后，5年内局部第1次复发时行动脉灌注CDDP（120mg/m2）无效，改用放射（7000rad）治疗，影像学检查瘤体消失。5年后第2次复发时先动脉灌注CDDP（120mg/m2*1h），然后CF（1.2g/ m2/24h*3d），结果影像学和组织学证实肿瘤消失。我们治疗8例常规化疗后复发和3例动脉介入化疗后复发的骨肉瘤，经过皮下埋植式动脉化疗合并使用CF后，患者临床、影像疗效均较好，证明CF有明确增强顺铂抗肿瘤的作用。富田及土屋[7-8]对27例高度恶性骨肉瘤患者用大剂量动脉灌注CDDP，然后持续动脉灌注CF，术后病理中、重度化疗反应为96.0%，局部复发率为3.7%，21例（IIB）5年生存率为91.0%。本组40例化疗后手术切除的病理显示肿瘤细胞坏死明显的结果也提示CF有增加抗肿瘤药物杀细胞毒性作用。
该法加大了化疗的强度和力度,除常规化疗常见的毒副作用，还带来了其他一些毒副反应:动脉灌注ADM类化疗药物后，有部分患者出现对应动脉支配区域皮肤红斑、水疱，可用2%利多卡因+地塞米松局部封闭治疗。CF有中枢兴奋作用，可有呼吸、心率加快，心慌、烦躁、入睡困难等症状，可用苯巴比妥类镇静剂拮抗CF的中枢兴奋作用，同时不影响CF增强顺铂抗肿瘤作用的治疗效果[9]。
我们将皮下埋植式动脉灌注大剂量CDDP与肿瘤细胞损伤修复剂CF两者结合应用于骨恶性肿瘤的临床治疗。本组77例患者，接受化疗前均有中重度骨痛，经过1～3次化疗后，骨痛总缓解率97%，骨病变的总缓解率71%，40例术后的病理报告中度以上化疗反应占86%。疗效显著，说明皮下埋植式动脉化疗给药所形成的局部高浓度可迅速有效抑制、杀灭肿瘤细胞，合并应用CF，增加了化疗药物抗肿瘤细胞毒性。
参考文献
1 高忠显,许树旭，主编现代肿瘤诊断治疗学.上海科学技术文献出版社,1999：57.
2李鼎锋,吕宁. 皮下埋植式动脉化疗合并应用咖啡因治疗骨及软组织肉瘤：附18例报告.中国肿瘤临床,1996，23:21～23.
3 李鼎锋,吴波以.皮下埋植式动脉灌注顺铂及咖啡因治疗骨盆恶性肿瘤的近期报告. 中国肿瘤临床,2000，27(3):188～192.
4 Yao SL,Akhtar AJ,Mckenna KA, et al. Selective radiosensitization of p53-deficient by caffeine-mediated activation of p34cdc2 kinase. Nat Med, 1996,2(10):1140～1143.
5 吴波以,李鼎锋.抗癌增强剂咖啡因实验与临床.中国肿瘤临床,2002,29(6)：450～453.
6 Suchiya H,Tomita K,Yasutake H,et al. Intra-arterial infusion of cisplatin and caffeine for recurrent malignant fibrous histocytoma. Jpn J CancerChemother,1990,17(4 ptl):681～684.
7 Tsuchiya H,Tomita K,Mori Y,et al. Marginal excision for osteosarcoma with caffeine assistedchemotherapyCliniOrthrop,1999,(358):27～35.
8Tsuchiya H,Tomita K,Yamamoto N,et al.Caffeine-potentiated chemotherapy and conservative surgery for high-grade soft-tissue sarcoma.Anticancer Res,1998,18(5B):3651～3656.
9 王艳萍，袁淑兰，陈晓禾等. 咖啡因与苯巴比妥联合对顺铂的体外抗癌增效作用.中国肺癌杂志,2001,4(3):181～184.
